你有沒(méi)有好奇過(guò)，當(dāng)一段精彩的影視畫(huà)面映入眼簾，大腦中數(shù)以?xún)|計(jì)的神經(jīng)元是如何迅速活躍起來(lái)，相互作用形成特殊的神經(jīng)環(huán)路？如果腦部不慎受到撞擊，免疫細(xì)胞究竟是從哪里出發(fā)奔赴患處？一顆腫瘤發(fā)展的完整過(guò)程到底是什么樣的？
清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室憑借一臺(tái)前所未有的“超級(jí)顯微鏡”——RUSH3D，讓研究者們可以在連接微觀(guān)與宏觀(guān)世界的介觀(guān)尺度上，全景、動(dòng)態(tài)、長(zhǎng)時(shí)程地觀(guān)測(cè)著哺乳動(dòng)物活體組織中大規(guī)模多樣化細(xì)胞間的交互行為，探索這些生命活動(dòng)的瑰麗奧秘。
2024年9月，清華大學(xué)戴瓊海團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖期刊《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表最新工作，宣布新一代介觀(guān)活體顯微儀器RUSH3D問(wèn)世。2025年，新一代介觀(guān)活體顯微儀器RUSH3D入選2024年清華大學(xué)最受師生關(guān)注的年度亮點(diǎn)成果。
新一代介觀(guān)活體顯微儀器RUSH3D。
該儀器具有跨空間和時(shí)間的多尺度成像能力，填補(bǔ)了當(dāng)前國(guó)際范圍內(nèi)對(duì)哺乳動(dòng)物介觀(guān)尺度活體三維動(dòng)態(tài)觀(guān)測(cè)的空白，為揭示神經(jīng)、腫瘤、免疫新現(xiàn)象和新機(jī)理提供了新的“殺手锏”，讓我國(guó)生命科學(xué)家、醫(yī)學(xué)家能夠率先使用我國(guó)自主高端儀器設(shè)備來(lái)解決重大基礎(chǔ)研究問(wèn)題。
做顛覆性科研 研制超級(jí)顯微鏡
儀器是科學(xué)研究的“先行官”，顯微儀器的發(fā)明拓展了人類(lèi)對(duì)生命活動(dòng)的認(rèn)知邊界。但光學(xué)成像長(zhǎng)期受困于視場(chǎng)與分辨率間的固有矛盾，能“分得清”單個(gè)神經(jīng)元的傳統(tǒng)顯微鏡往往“看不全”，僅能實(shí)現(xiàn)單個(gè)平面神經(jīng)信號(hào)的動(dòng)態(tài)記錄；而可以在三維全腦范圍進(jìn)行觀(guān)測(cè)的功能核磁，空間分辨率卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以識(shí)別單細(xì)胞，介觀(guān)尺度上的技術(shù)空白限制著前沿突破。
介觀(guān)活體成像的技術(shù)空白。
“做基礎(chǔ)研究，就是要有敢于做顛覆性科研的勇氣?！睉阎タ蒲小盁o(wú)人區(qū)”探索一番的決心，戴瓊海團(tuán)隊(duì)自2013年起，率先開(kāi)展介觀(guān)活體顯微成像領(lǐng)域研究。頂著“6年間幾乎無(wú)一篇論文發(fā)表”的壓力，團(tuán)隊(duì)成員輪軸轉(zhuǎn)，幾乎“一周7天、一天24小時(shí)都在實(shí)驗(yàn)室”。瞄準(zhǔn)原始創(chuàng)新，集智攻關(guān)，團(tuán)隊(duì)終在2018年成功研制出當(dāng)時(shí)全球視場(chǎng)最大、數(shù)據(jù)通量最高的顯微儀器——多維多尺度計(jì)算攝像儀器RUSH。與其他國(guó)家研制的儀器相比，RUSH每秒能拍到百億像素，是國(guó)際上首個(gè)能實(shí)現(xiàn)小鼠全腦皮層范圍神經(jīng)活動(dòng)亞細(xì)胞分辨率成像的儀器。其“看得寬”又“分得清”，還“拍得快”的特點(diǎn)，被國(guó)際同行譽(yù)為領(lǐng)域先驅(qū)。
RUSH系統(tǒng)
邁出“從0到1”的重要一步后，戴瓊海團(tuán)隊(duì)攀登這座科學(xué)高峰的旅程才剛剛開(kāi)始。他們看到國(guó)際領(lǐng)先的RUSH仍然存在諸多局限，每一項(xiàng)有待突破的技術(shù)瓶頸本身也都是生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域的國(guó)際難題，想要在同一系統(tǒng)上同時(shí)解決一系列活體成像壁壘，挑戰(zhàn)超乎尋常。但又一個(gè)6年過(guò)去，RUSH3D系統(tǒng)問(wèn)世，他們?cè)俅巫龅搅恕皠e人想都想不到的事”。
十年磨一劍 開(kāi)啟領(lǐng)域新紀(jì)元
2021年4月19日，習(xí)近平總書(shū)記考察清華大學(xué)時(shí)，曾來(lái)到位于主樓三層的成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室并寄予殷殷囑托：“要保持對(duì)基礎(chǔ)研究的持續(xù)投入，鼓勵(lì)自由探索，敢于質(zhì)疑現(xiàn)有理論，勇于開(kāi)拓新的方向?！睆?qiáng)烈的創(chuàng)新意識(shí)與使命擔(dān)當(dāng)驅(qū)動(dòng)著戴瓊海團(tuán)隊(duì)敢想更敢為——要用前人沒(méi)有用過(guò)的方法來(lái)解決難題。
走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，不同于僅主體部分就要單獨(dú)占用一個(gè)房間的RUSH，RUSH3D的架設(shè)只需要一張桌子，體積約縮小至此前的十分之一，它不僅降低了儀器復(fù)雜程度和造價(jià)成本，更集成了戴瓊海團(tuán)隊(duì)十?dāng)?shù)年來(lái)“打怪升級(jí)”所實(shí)現(xiàn)的一系列計(jì)算成像與智能技術(shù)理論和關(guān)鍵技術(shù)成果。
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RUSH3D突破一系列技術(shù)壁壘。
傳統(tǒng)顯微系統(tǒng)使用二維傳感器，往往難以捕捉三維動(dòng)態(tài)樣本；長(zhǎng)時(shí)間激光照射易導(dǎo)致顯著的光毒性損傷細(xì)胞活性，限制了對(duì)活體組織的長(zhǎng)期成像能力；深層組織背景熒光降低了成像對(duì)比度；復(fù)雜成像環(huán)境帶來(lái)了空間非一致的光學(xué)像差，如一層霧般蒙在了顯微物鏡上。
為突破這一系列活體成像瓶頸，戴瓊海團(tuán)隊(duì)提出了一種四維計(jì)算成像方案，通過(guò)掃描光場(chǎng)成像實(shí)現(xiàn)了對(duì)四維光場(chǎng)（包含空間與角度）的超精細(xì)感知與重構(gòu)，能夠完整記錄光線(xiàn)的成像過(guò)程，并能在百納米的精度下實(shí)現(xiàn)用數(shù)字調(diào)制替代物理體制，從而突破了傳統(tǒng)光學(xué)成像所面臨的系列壁壘，在把高分辨率三維成像速度提升了百倍的同時(shí)，也將光毒性降低了數(shù)百倍，又能在復(fù)雜環(huán)境下維持魯棒穩(wěn)定的成像能力。
研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先建立了數(shù)字自適應(yīng)光學(xué)架構(gòu)，成功使常規(guī)尺寸物鏡具備十億像素級(jí)別的有效信息獲取能力，達(dá)到了超大視場(chǎng)與超高分辨率并存的成像性能，就像可以在10米見(jiàn)方的房間中同時(shí)捕捉成千上萬(wàn)只螞蟻在三維空間中的運(yùn)動(dòng)軌跡。這些原本被視為“不可能”的構(gòu)想，已經(jīng)在團(tuán)隊(duì)對(duì)成像機(jī)制的重新設(shè)計(jì)與技術(shù)路徑的創(chuàng)新探索中逐步落地，拓寬了介觀(guān)活體高分辨生物成像技術(shù)的邊界。
戴瓊海（中）帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做研究。
RUSH3D在兼具厘米級(jí)三維視場(chǎng)與亞細(xì)胞分辨率的同時(shí)，還能以20赫茲的高速三維成像速度實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)數(shù)十個(gè)小時(shí)的連續(xù)低光毒性觀(guān)測(cè)，可以說(shuō)，它就像是“六邊形戰(zhàn)士”，不僅“分得清”，還“看得更全”“拍得更快”“看得更久”。有了RUSH3D，研究人員終于能夠在哺乳動(dòng)物的活體環(huán)境器官尺度下同時(shí)觀(guān)測(cè)大量細(xì)胞在不同生理與病理狀態(tài)下的時(shí)空異質(zhì)性。RUSH3D為解析大量生物學(xué)機(jī)制，復(fù)雜疾病機(jī)理與藥理提供了前所未有的工具。
產(chǎn)學(xué)研深度融合 交叉創(chuàng)新育人才
重大原始創(chuàng)新成果往往萌發(fā)于深厚的基礎(chǔ)研究，產(chǎn)生于學(xué)科交叉領(lǐng)域，以“理學(xué)思維融合工科實(shí)踐”為科研理念。戴瓊海團(tuán)隊(duì)正是在交叉領(lǐng)域進(jìn)行了原始創(chuàng)新。
從儀器的研發(fā)制造到產(chǎn)出觀(guān)測(cè)成果推動(dòng)基礎(chǔ)原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)中，來(lái)自不同單位、不同學(xué)科背景的科研人員并肩探索全新的領(lǐng)域，在一次次思維的激烈碰撞中學(xué)習(xí)交流、創(chuàng)新路徑?！?0后”甚至“00后”的青年學(xué)者迅速成長(zhǎng)，在關(guān)鍵理論與技術(shù)的突破中嶄露頭角，科研成果接連發(fā)表在國(guó)際頂尖期刊上。
戴瓊海（左二）和團(tuán)隊(duì)部分成員。
戴瓊海說(shuō)：“改變科學(xué)研究的路徑與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向，推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步、人民幸福是我們始終堅(jiān)持的奮斗目標(biāo)?！蹦壳耙延卸鄠€(gè)交叉研究團(tuán)隊(duì)利用RUSH3D在腦科學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)與藥學(xué)等多學(xué)科展示出一批“國(guó)際首次”的觀(guān)測(cè)成果。
以腦科學(xué)為例，RUSH3D可以對(duì)正在“看電影”的清醒小鼠進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間三維全皮層范圍高速成像，并以足夠的空間分辨率呈現(xiàn)出所觀(guān)測(cè)17個(gè)腦區(qū)中如漫天星辰般點(diǎn)點(diǎn)閃耀的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，探究生物智能、意識(shí)等大腦功能的產(chǎn)生原理，推動(dòng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的研究，同時(shí)進(jìn)一步促進(jìn)腦啟發(fā)人工智能的探索。近期，已有研究利用RUSH3D對(duì)腦疾病過(guò)程中的神經(jīng)元放電模式變化進(jìn)行了系統(tǒng)性記錄與分析，揭示了局部損傷如何引發(fā)全腦范圍內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑與功能響應(yīng)。在其他領(lǐng)域，RUSH3D系統(tǒng)對(duì)病毒感染后的免疫反應(yīng)以及急性腦損傷修復(fù)過(guò)程等的全景式捕捉，都展現(xiàn)出這一革命性工具在生命醫(yī)藥領(lǐng)域的巨大潛力。
急性腦損傷后全皮層范圍單細(xì)胞水平免疫反應(yīng)。
與此同時(shí)，一系列科技成果轉(zhuǎn)化正在進(jìn)行?；谠撓盗谐晒暮诵膶?zhuān)利，服務(wù)于國(guó)產(chǎn)自主可控的、具備國(guó)際領(lǐng)先性能的高端光學(xué)顯微鏡，以及其在生命科學(xué)等領(lǐng)域的前沿應(yīng)用，已支撐多家國(guó)內(nèi)高水平科研機(jī)構(gòu)在不同領(lǐng)域開(kāi)展20余項(xiàng)創(chuàng)新性生命科學(xué)研究，解讀生命密碼，守護(hù)人民健康。
“要做飛鳥(niǎo)，也要做青蛙”是戴瓊海常常囑咐同學(xué)們的一句話(huà)。他愿青年科學(xué)家既像飛鳥(niǎo)般飛高望遠(yuǎn)，瞄準(zhǔn)前沿，也像青蛙般腳踏實(shí)地，嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)，在交叉創(chuàng)新地帶挑戰(zhàn)困難、開(kāi)拓未知，勇敢地攀登科學(xué)的新高峰。
面向未來(lái)，戴瓊海團(tuán)隊(duì)探索原創(chuàng)問(wèn)題的步履不停，他們將奮力創(chuàng)造下一個(gè)“前所未有”，向全人類(lèi)一次次獻(xiàn)上來(lái)自中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)的“超級(jí)”驚喜。
細(xì)胞（Cell）官網(wǎng)相關(guān)論文頁(yè)面。
戴瓊海團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表的“長(zhǎng)時(shí)程活體介觀(guān)成像完整記錄哺乳動(dòng)物器官尺度的三維細(xì)胞交互行為”成果，共同通訊作者為戴瓊海、自動(dòng)化系副教授吳嘉敏、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副教授郭增才；共同第一作者為自動(dòng)化系博士后張?jiān)垺⑸钲趪?guó)際研究生院博士生王鳴瑞、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生朱齊禹。郭鈺鐸、劉波、李嘉敏、姚嘯、孔垂、張億、黃予超、祁海參與并作出重要貢獻(xiàn)。相關(guān)成果還入選“兩院院士評(píng)選2024年中國(guó)十大科技進(jìn)展新聞”、中關(guān)村論壇十項(xiàng)科技重大成果之一等。
