血腦屏障橫亙于血液與大腦之間，嚴(yán)格調(diào)控物質(zhì)通行，將絕大多數(shù)藥物拒之門(mén)外，這成為腦神經(jīng)疾病新藥研發(fā)面臨的主要瓶頸之一。許多在實(shí)驗(yàn)室中表現(xiàn)優(yōu)異的候選藥物因無(wú)法有效透過(guò)血腦屏障，在臨床試驗(yàn)階段止步不前。清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院張明君教授團(tuán)隊(duì)和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王伊龍教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)、另辟蹊徑：不走血管內(nèi)部，繞過(guò)血腦屏障，利用納米顆?！敖俪帧憋B骨骨髓免疫細(xì)胞，借助其在顱骨-大腦之間的天然遷移通路，將藥物精準(zhǔn)遞送至腦卒中病灶。相關(guān)研究成果近日在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際期刊《細(xì)胞》。
研究發(fā)現(xiàn)，顱骨內(nèi)的骨髓并非“靜止結(jié)構(gòu)”，而是通過(guò)一系列微小通道與腦膜相連。這條天然遷移通路能讓免疫細(xì)胞在生理或病理狀態(tài)下繞開(kāi)血腦屏障，快速、定向進(jìn)入腦內(nèi)病灶，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送及物料流腦機(jī)接口交互打開(kāi)了全新的想象空間。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)采用顱骨骨髓微創(chuàng)注射方式，將白蛋白納米顆粒直接送入顱骨骨髓腔內(nèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這些納米顆?？杀伙B骨骨髓免疫細(xì)胞高效攝取，形成“顱骨免疫細(xì)胞微納機(jī)器人”。
團(tuán)隊(duì)成員介紹：“這并非傳統(tǒng)意義上的‘機(jī)器人’，而是吞噬納米顆粒后的免疫細(xì)胞。納米顆粒本身沒(méi)有靶向效果，被細(xì)胞吞噬后，就會(huì)被帶著前往需要的地方，執(zhí)行精確的藥物遞送。該給藥方式體內(nèi)系統(tǒng)暴露極低，納米顆粒幾乎不進(jìn)入外周血液和主要臟器，也不會(huì)影響免疫細(xì)胞活力，具備良好的生物安全性?！?/p>
借助組織透明化和三維成像技術(shù)，團(tuán)隊(duì)清晰觀(guān)察到顱骨免疫細(xì)胞微納機(jī)器人沿“顱骨-腦膜微通道”從顱骨骨髓向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移的完整過(guò)程。正常狀態(tài)下，僅有少量顱骨免疫細(xì)胞微納機(jī)器人通過(guò)該通道；腦卒中發(fā)生后，遷移顯著增強(qiáng)，并在腦膜、腦卒中病灶區(qū)高度富集。
在急性缺血性腦卒中小鼠模型中，即便給藥劑量?jī)H為傳統(tǒng)靜脈注射的1/15，經(jīng)顱骨骨髓給藥方式仍能顯著減小腦梗死體積、緩解腦水腫，并明顯改善神經(jīng)功能。
長(zhǎng)期觀(guān)察顯示，該策略不僅能改善急性期損傷，還能在28天內(nèi)持續(xù)減輕腦萎縮、保護(hù)腦結(jié)構(gòu)，提高動(dòng)物存活率，并改善學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)能力。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)首次開(kāi)展了人體探索性臨床研究。結(jié)果顯示，經(jīng)顱骨骨髓給藥的流程清晰、手術(shù)耐受性良好，隨訪(fǎng)期間未觀(guān)察到與給藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，且在神經(jīng)功能恢復(fù)方面呈現(xiàn)出積極趨勢(shì)，為該策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了初步依據(jù)。
借助微納機(jī)器人思想，研究系統(tǒng)揭示并驗(yàn)證了通過(guò)高效攝取顱骨來(lái)源免疫細(xì)胞，經(jīng)顱骨骨髓免疫通路實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的可行性，為長(zhǎng)期困擾神經(jīng)疾病藥物治療的血腦屏障難題提供了新的解決思路。
團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，未來(lái)這一通路并不局限于藥物遞送。作為一條微創(chuàng)、高效、直達(dá)大腦的生物物料傳輸通道，其有望與腦機(jī)接口技術(shù)深度融合，發(fā)展為同時(shí)承載“物料流、能量流、信息流”的多方位腦機(jī)交互接口，從而打通大腦與人工系統(tǒng)之間由于生物進(jìn)化保護(hù)一直存在的物料交換與信息交互屏障，特別是借助微納機(jī)器人實(shí)現(xiàn)基于腦神經(jīng)信號(hào)反饋的藥物閉環(huán)、按需遞送，為探索全方位腦機(jī)智能融合研究提供新思路。
編輯：李華山
