清華新聞網(wǎng)4月17日電 腦脊液是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要體液環(huán)境，具有機(jī)械緩沖、代謝支持、神經(jīng)發(fā)育調(diào)控及腦功能維持等多重作用。脈絡(luò)叢（choroid plexus）作為腦脊液產(chǎn)生與穩(wěn)態(tài)維持的核心結(jié)構(gòu)，暴露于腦脊液流動(dòng)帶來(lái)的機(jī)械刺激中。然而，對(duì)于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞如何感知機(jī)械信號(hào)，進(jìn)而調(diào)控腦脊液穩(wěn)態(tài)，目前尚缺乏清晰的機(jī)制解釋。
近期，清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍教授團(tuán)隊(duì)研究揭示了機(jī)械門(mén)控離子通道Piezo1是脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中表達(dá)的關(guān)鍵機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)Ca2?信號(hào)，進(jìn)而調(diào)控纖毛發(fā)生以及腦脊液穩(wěn)態(tài)維持，防止腦積水發(fā)生。無(wú)論P(yáng)iezo1功能降低還是過(guò)度增強(qiáng)，都會(huì)打破這一穩(wěn)態(tài)平衡，導(dǎo)致交通性腦積水（communicating hydrocephalus）發(fā)生。該工作不僅拓展了對(duì)脈絡(luò)叢神經(jīng)生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)，也為腦積水這類(lèi)病因復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的病理機(jī)制啟發(fā)以及潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。
研究人員發(fā)現(xiàn)機(jī)械力受體Piezo1在脈絡(luò)叢中高表達(dá)，且主要定位于成熟脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂端膜和側(cè)向細(xì)胞連接區(qū)域，而在鄰近的室管膜細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。進(jìn)一步的膜片鉗和Ca2?成像實(shí)驗(yàn)表明，Piezo1作為機(jī)械門(mén)控離子通道，能夠介導(dǎo)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞對(duì)機(jī)械力刺激以及化學(xué)激動(dòng)劑Yoda1的響應(yīng)，并維持細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)Ca2?穩(wěn)態(tài)。這些研究結(jié)果表明Piezo1作為脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中的關(guān)鍵機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)。
為了進(jìn)一步探究Piezo1在體內(nèi)的功能，研究人員分別利用AAV5-Cre病毒系統(tǒng)和FoxJ1-CreER系統(tǒng)，在小鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了Piezo1的特異性敲除或過(guò)表達(dá)。一個(gè)值得注意的結(jié)果是，無(wú)論在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中敲除Piezo1，還是過(guò)表達(dá)Piezo1，小鼠都會(huì)出現(xiàn)明顯的腦室擴(kuò)張和腦積水表型。磁共振成像顯示，這些小鼠出現(xiàn)腦室擴(kuò)大和腦脊液過(guò)度積累。進(jìn)一步通過(guò)腦室染料示蹤實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)這種腦積水并非由導(dǎo)水管或腦室系統(tǒng)阻塞引起，而更符合交通性腦積水的特征。與之相一致，腦脊液示蹤實(shí)驗(yàn)還表明，無(wú)論P(yáng)iezo1功能下降還是增強(qiáng)，都會(huì)導(dǎo)致腦脊液排出效率下降。
這一結(jié)果提示，Piezo1在脈絡(luò)叢中并不是“越強(qiáng)越好”或“越弱越好”，而是需要維持在一個(gè)合適的穩(wěn)態(tài)范圍內(nèi)。過(guò)低或過(guò)高的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)活動(dòng)，都會(huì)打破Piezo1所介導(dǎo)的腦脊液系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。
研究人員對(duì)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Piezo1敲除和過(guò)表達(dá)兩種條件下，均有一批共同下調(diào)的基因顯著富集于纖毛發(fā)生、軸絲組裝和纖毛運(yùn)動(dòng)等相關(guān)通路。進(jìn)一步的組織染色證實(shí)，這些小鼠的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞均出現(xiàn)纖毛數(shù)量減少、纖毛長(zhǎng)度縮短等顯著缺陷。更進(jìn)一步，研究人員在原代培養(yǎng)的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中證明，Piezo1通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)Ca2?穩(wěn)態(tài)來(lái)影響纖毛形成與維持。Piezo1缺失會(huì)降低基礎(chǔ)Ca2?水平，而Piezo1過(guò)表達(dá)則導(dǎo)致Ca2?信號(hào)過(guò)強(qiáng)；兩種失衡狀態(tài)都會(huì)破壞纖毛穩(wěn)態(tài)。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，適度調(diào)節(jié)Ca2?信號(hào)可以部分恢復(fù)由Piezo1異常引起的纖毛缺陷。
這些結(jié)果共同表明，Piezo1通過(guò)維持一個(gè)適宜的Ca2?穩(wěn)態(tài)范圍，精細(xì)控制脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的纖毛發(fā)生與維持。正是這種Ca2?穩(wěn)態(tài)失衡，最終導(dǎo)致腦脊液穩(wěn)態(tài)失衡和腦積水的發(fā)生。
該研究首次揭示了Piezo1介導(dǎo)的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞纖毛穩(wěn)態(tài)和腦脊液動(dòng)力學(xué)中的關(guān)鍵作用，為理解交通性腦積水的發(fā)生機(jī)制提供了新的分子機(jī)制。研究同時(shí)強(qiáng)調(diào)針對(duì)Piezo1相關(guān)通路的干預(yù)不能簡(jiǎn)單理解為“激活”或“抑制”，而更應(yīng)著眼于恢復(fù)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)與Ca2?信號(hào)的穩(wěn)態(tài)窗口。這一點(diǎn)對(duì)于未來(lái)探索腦積水及其他腦脊液動(dòng)力學(xué)異常疾病的精準(zhǔn)干預(yù)策略具有重要啟發(fā)意義。
綜上，研究建立了一個(gè)由Piezo1主導(dǎo)的脈絡(luò)叢機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)新機(jī)制：機(jī)械刺激通過(guò)機(jī)械力受體Piezo1調(diào)控脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞Ca2?穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而維持脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞纖毛發(fā)生和腦脊液穩(wěn)態(tài)；當(dāng)這一系統(tǒng)發(fā)生雙向失衡時(shí)，誘發(fā)腦積水。該工作不僅拓展了對(duì)脈絡(luò)叢神經(jīng)生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)，也為腦積水等機(jī)械力相關(guān)性腦室系統(tǒng)疾病提供了新的病理機(jī)制啟示與潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
Piezo1介導(dǎo)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、纖毛發(fā)生與腦脊液穩(wěn)態(tài)維持
研究成果以“Piezo1所介導(dǎo)的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控纖毛發(fā)生以及腦脊液穩(wěn)態(tài)維持”（Piezo1-mediated mechanotransduction in choroid plexus epithelial cells governs ciliogenesis and cerebrospinal fluid homeostasis）為題，于3月30日發(fā)表于《神經(jīng)元》（Neuron）。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授肖百龍為論文通訊作者，藥學(xué)院已畢業(yè)博士生朱肖與2024級(jí)博士生朱佳杰為論文共同第一作者。
研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目/創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目、科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究重大項(xiàng)目”、新基石研究員項(xiàng)目、北京市卓越學(xué)者項(xiàng)目、教育部基礎(chǔ)與交叉學(xué)科突破計(jì)劃等的資助，同時(shí)得到清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、膜生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的支持。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627326001388?sessionid=
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
